Cumpre seu terceiro mandato no Senado Federal do Brasil (1995–2003 / 2003–2011 / 2011–2019) como representante de seu estado natal, Alagoas.[3] Foi Presidente do Senado Federal do Brasil por três períodos: de 2005 até 2007, quando renunciou ao cargo, após denúncias de corrupção; de 2013 a 2015 e de 2015 a 2017. No âmbito político, foi absolvido em 2013, por votação de seus pares no Senado.[4]
Em 1º dezembro de 2016, por decisão do Supremo Tribunal Federal (STF) se tornou réu por peculato.[5] No mesmo mês, o partido Rede Sustentabilidade(REDE) entrou com uma liminar que pedia o afastamento de Renan Calheiros na presidência do Senado. A ação impetrada pela Rede já tem votos da maioria dos ministros do Supremo entendendo que réus não podem estar na sucessão da Presidência da República.[6] Em 5 de dezembro de 2016, o ministro do STF Marco Aurélio Mello decidiu pela liminar afastar Renan Calheiros do cargo da presidência do Senado, no lugar de Renan assumiria o vice-presidente do Senado Federal Senador pelo PT do Acre Jorge Viana,[7][8][9] no entanto a mesa do Senado decidiu aguardar a decisão do plenário do Supremo.[10][11] Em 7 de dezembro de 2016, o STF decidiu por 6 votos a 3 manter Renan Calheiros no cargo de presidente do Senado, mas não podendo assumir a presidência da República na linha sucessória.[12]
Renan chegou a morar de favor na casa de um amigo antes de entrar na política[13], e possuía apenas um Fuscade patrimônio[14], hoje Renan é dono de fazendas, imóveis e diversas empresas que movimentam milhões.
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